NF-κBは1986年に、David BaltimoreらによりB細胞で選択的に発現する免疫グロブリンのκ軽鎖のエンハンサーに結合する転写因子として同定されました。

NF-κBはRelファミリーに属するタンパク質のヘテロあるいはホモ2量体です。NF-κBは未刺激の状態では細胞質に存在しており、刺激によって核に移行することで活性化されます。未刺激時にはNF-κBはIκB (inhibitor of κB)ファミリーメンバーのIκBαなどの阻害タンパク質と結合して細胞質に存在しています。細胞がTNF-α、IL-1β、リポポリサッカライド(LPS)などToll-like受容体と結合するリガンドによって刺激されるとIKK（IκB kinase）複合体が活性化され、阻害タンパク質（IκBαなど）をリン酸化します。その結果、IκBαが分解されることで、NF-κBが阻害タンパク質から遊離し、阻害タンパク質によって隠されていた核移行シグナルが表在化して、NF-κBが核に移行して活性化されます（図1）。刺激依存的にリン酸化されたIκBαのユビキチン化、プロテアソームによる分解、NF-κBの核移行に関してはほぼ定説として確立されています。
刺激依存的なIκBのリン酸化を司るのはIKK1(IKKα)、IKK2 (IKKβ)、NEMO(IKKγ)の３種のタンパク質から構成されているIKK複合体です。IKK1、IKK2はリン酸化酵素ですが、IκBをリン酸化するのはIKK2であると考えられています。NEMOはリン酸化酵素としての活性を持っておらずIKK複合体の活性調節因子であると考えられています。種々の刺激よってIKK複合体が活性化されるメカニズムに関してはまだ、コンセンサスとなっている説はありませんでした。私たちはLUBACが刺激依存的にNEMOを直鎖状ポリユビキチン化することでIKK複合体が活性化され、NF-κBの活性化を引き起こすことを提唱しています。

まず、私たちが見出した直鎖状ポリユビキチン鎖について簡単に紹介します。ユビキチン修飾系の説明でも紹介しているように、ユビキチン修飾系の大きな特徴はユビキチンが数珠状に連なったユビキチンのポリマーであるポリユビキチン鎖を結合することで標的タンパク質の機能を制御する場合が多い点にあり、ポリユビキチン鎖の種類によってタンパク質の機能制御様式が異なると考えられています。