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ユビキチン修飾系

ユビキチンは図に示す3種類の酵素群によって、E3(ユビキチンリガーゼ)が選択的に認識する標的タンパク質に結合する翻訳後修飾因子です。
ユビキチン=タンパク質分解だと思っている方も多いと思いますが、今では多様な様式でタンパク質の機能を調節する可逆的な翻訳後修飾系であることが分かっています。

ユビキチン系が他の翻訳後修飾系と異なる重要な特徴は、

  1. ユビキチンがタンパク質であること。有名な翻訳後修飾であるリン酸化やアセチル化などは官能基です。
  2. ほとんどの場合、ユビキチンのポリマー、すなわちユビキチン鎖として修飾してタンパク質を制御すること。
  3. 細胞内には多様なユビキチン鎖が存在しており、ユビキチン鎖の種類によってタンパク質の制御様式が異なっているので、多種多様な機能を発揮すること。

が挙げられます。

私たちは全く新しいタイプある直鎖状ユビキチン鎖を発見し、その機能解析と種々の疾患治療への展開を視野に研究を推進しています。

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直鎖状ユビキチン鎖の機能解析

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慢性炎症・がんにおける直鎖状ユビキチン鎖の役割

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LUBAC機能制御薬の創成

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細胞内鉄動態、フェロトーシスの解析

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直鎖状ユビキチン鎖の機能解析

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直鎖状ユビキチン鎖を生成できるのはLUBACユビキチンリガーゼ(E3)複合体だけであると考えられています。LUBACによって生成される直鎖状ユビキチン鎖は、TNF-αなどの種々の刺激依存的なNF-κBの活性化やプログラム細胞死抑制に関与しています。私たちはLUBACの制御機構の解明や新規標的タンパク質を同定することで、直鎖状ユビキチン鎖の新たな役割、疾患発症への寄与を探索しております。

Publications

LUBAC accelerates B-cell lymphomagenesis by conferring B cells resistance to genotoxic stress.

Jo, T., Nishikori, M., Kogure, Y., Arima, H., Sasaki, K., Sasaki, Y., Nakagawa, T., Iwai, F., Momose, S., Shiraishi, A., Kiyonari, H., Kagaya, N., Onuki, T., Shin-ya, K., Yoshida, M., Kataoka, K., Ogawa, S., Iwai, K. and Takaori-Kondo, A.

Blood 136(6): 684-697, 2020. DOI

The HOIL-1L ligase modulates immune signaling and cell death via mono-ubiquitination of LUBAC

Fuseya, Y., Fujita, H., Kim, M., Ohtake, F., Nishide, A., Sasaki, K., Saeki, Y., Tanaka, K., Takahashi, R. and Iwai, K.

Nature Cell Biology 22(6): 663-673, 2020. DOI

Modulation of autoimmune pathogenesis by T cell-triggered inflammatory cell death.

Sasaki, K., Himeno, A., Nakagawa, T., Sasaki, Y., Kiyonari, H. and Iwai, K.

Nature Commun. 10(1):3878, 2019. DOI

Cooperative domain formation by homologous motifs in HOIL-1L and SHARPIN plays crucial roles in LUBAC stabilization.

Fujita, H., Tokunaga, A., Shimizu, S., Whiting, A. L., Aguilar-Alonso, F., Takagi, K., Walinda, E., Sasaki, Y., Shimokawa, T., Mizushima, T., Ohki, I., Ariyoshi, M., Tochio, H., Bernal, F., Shirakawa, M., and Iwai, K.

Cell Reports 23(4):1192-1204, 2018. DOI

Crucial role of LUBAC-mediated inhibition of programmed cell death in TLR4-mediated B cell responses and B1b cell development.

Sasaki, Y. and Iwai, K.

J. Immunol. 200(10):3438-3449, 2018. DOI

Differential involvement of the NZF domains of SHARPIN and HOIL-1L in LUBAC-mediated cell death protection.

Shimizu, S., Fujita, H., Sasaki, Y., Tsuruyama, T., Fukuda, K., and Iwai, K.

Mol. Cell. Biol. 36:1569-1583, 2016. DOI

IFN-gamma or IFN-alpha ameliorates chronic proliferative dermatitis by inducing expression of linear ubiquitin chain assembly complex.

Tamiya, H., Terao, M., Takiuchi, T., Nakahara, M., Sasaki, Y., Katayama, I., Yoshikawa, H., and Iwai K.

J. Immunol. 192:3793-3804, 2014.

Mechanism underlying IKK activation mediated by the linear ubiquitin chain assembly complex (LUBAC).

Fujita, H., Rahighi, S., Akita, M., Kato, R., Sasaki, Y., Wakatsuki, S., and Iwai, K.

Mol. Cell. Biol. 34:1322-1335, 2014.

Suppression of LUBAC-mediated linear ubiquitination by a specific interaction between LUBAC and the deubiquitinases CYLD and OTULIN.

Takiuchi, T., Nakagawa, T., Tamiya, H., Fujita, H., Sasaki, Y., Saeki, Y., Takeda, H., Sawasaki, T., Buchberger, A., Kimura, T., and Iwai. K.

Genes Cells. 19:254-272, 2014.

Defective immune responses in mice lacking LUBAC-mediated linear ubiquitination in B cells.

Sasaki, Y., Sano, S., Nakahara, M., Murata, S., Kometani, K., Aiba, Y., Sakamoto, S., Watanabe, Y., Tanaka, K., Kurosaki, K. and Iwai, K.

EMBO J. 32: 2463- 2476, 2013.

Specific Recognition of Linear Ubiquitin Chains by the HOIL-1L NZF domain.

Sato, Y., Fujita, H., Yoshikawa, A.,Yamashita, M., Yamagata, A., Kaiser, S. E., Iwai, K., and Fukai, S.

Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108:20520-20525, 2011.

SHARPIN is a component of the NF-κB activating linear ubiquitin chain assembly complex.

Tokunaga, F., Nakagawa, T., Nakahara, M., Saeki, Y., Taniguchi, M., Sataka, S.-I., Tanaka, K., Nakano, H., and Iwai, K.

Nature 471:633-636, 2011.

Involvement of linear polyubiquitination of NEMO in NF-κB activation.

Tokunaga, F., Sakata, S.-I., Saeki, Y., Satomi, Y., Kirisako, T., Kamei, K., Nakagawa, T., Kato, M., Murata, S., Yamaoka, S., Yamamoto, M., Akira, S., Takao, T., Tanaka, K. and Iwai, K.

Nature Cell Biology 11:123-132, 2009.

A ubiquitin ligase complex assembles linear polyubiquitin chains.

Kirisako, T., Kamei, K., Murata, S., Kato, M., Fukumoto, H., Kanie, K., Sano, S. Tokunaga, F., Tanaka, K. and Iwai, K.

EMBO J. 25: 4877–4887, 2006.

Identification of the ubiquitin-protein ligase that recognizes oxidized IRP2.

Yamanaka, K., Ishikawa, H., Megumi, Y., Tokunaga, F., Kanie, M., Rouault, T.A., Morishima, I., Minato, N., Ishimori, K. and Iwai, K.

Nature Cell Biology 5:336-340, 2003.

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慢性炎症・がんにおける直鎖状ユビキチン鎖の役割

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多くの免疫疾患・がんなどの炎症性疾患では、直鎖状ユビキチン鎖修飾機構が関わる細胞内シグナル伝達系が、その発症機序や組織内での炎症環境の維持・増悪化に重要な役割を果たすことが分かってきました。私たちは、臓器特異的なLUBACの機能亢進・欠損モデルなどを活用することで、さらに詳細な直鎖状ユビキチン鎖修飾機構の生理機能を組織・個体レベルで明らかにするとともに、炎症性疾患の病態形成へ働く新規メカニズムを様々な実験手法を用いて解析しています。

Publications

LUBAC accelerates B-cell lymphomagenesis by conferring B cells resistance to genotoxic stress.

Jo, T., Nishikori, M., Kogure, Y., Arima, H., Sasaki, K., Sasaki, Y., Nakagawa, T., Iwai, F., Momose, S., Shiraishi, A., Kiyonari, H., Kagaya, N., Onuki, T., Shin-ya, K., Yoshida, M., Kataoka, K., Ogawa, S., Iwai, K. and Takaori-Kondo, A.

Blood 136(6): 684-697, 2020. DOI

Modulation of autoimmune pathogenesis by T cell-triggered inflammatory cell death.

Sasaki, K., Himeno, A., Nakagawa, T., Sasaki, Y., Kiyonari, H. and Iwai, K.

Nature Commun. 10(1):3878, 2019. DOI

IFN-gamma or IFN-alpha ameliorates chronic proliferative dermatitis by inducing expression of linear ubiquitin chain assembly complex.

Tamiya, H., Terao, M., Takiuchi, T., Nakahara, M., Sasaki, Y., Katayama, I., Yoshikawa, H., and Iwai K.

J. Immunol. 192:3793-3804, 2014.

SHARPIN is a component of the NF-κB activating linear ubiquitin chain assembly complex.

Tokunaga, F., Nakagawa, T., Nakahara, M., Saeki, Y., Taniguchi, M., Sataka, S.-I., Tanaka, K., Nakano, H., and Iwai, K.

Nature 471:633-636, 2011.

SHARPIN forms a linear ubiquitin ligase complex regulating NF-κB activity and apoptosis.

Ikeda, F., Deribe, Y. L., Skånland, S.S., Stieglitz, B., Grabbe, C., Franz-Wachtel, M., van Wijk, S.J.L., Goswami, P., Nagy, V., Terzic, J., Tokunaga, F., Androulidaki, A., Nakagawa, T., Pasparakis, M., Iwai, K., Sundberg, J.P., Rittinger, K., Schaefer, L., Macek, B. and Dikic, I.

Nature 471:637-641, 2011.

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LUBAC機能制御薬の創成

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LUBACの機能亢進、低下が種々の疾患を惹起することが明らかになっています。私たちはLUBACを標的とした新規医薬品の開発を目指しています。LUBACの活性を阻害する薬剤は抗がん剤、上昇させる薬剤は抗菌薬になると考えられます。これまでの知見に基づき、LUBAC阻害剤、活性化剤取得のためのドラッグスクリーニングを行なっています。

Publications

LUBAC accelerates B-cell lymphomagenesis by conferring B cells resistance to genotoxic stress.

Jo, T., Nishikori, M., Kogure, Y., Arima, H., Sasaki, K., Sasaki, Y., Nakagawa, T., Iwai, F., Momose, S., Shiraishi, A., Kiyonari, H., Kagaya, N., Onuki, T., Shin-ya, K., Yoshida, M., Kataoka, K., Ogawa, S., Iwai, K. and Takaori-Kondo, A.

Blood 136(6): 684-697, 2020. DOI

Cooperative domain formation by homologous motifs in HOIL-1L and SHARPIN plays crucial roles in LUBAC stabilization.

Fujita, H., Tokunaga, A., Shimizu, S., Whiting, A. L., Aguilar-Alonso, F., Takagi, K., Walinda, E., Sasaki, Y., Shimokawa, T., Mizushima, T., Ohki, I., Ariyoshi, M., Tochio, H., Bernal, F., Shirakawa, M., and Iwai, K.

Cell Reports 23(4):1192-1204, 2018. DOI

Gliotoxin Suppresses NF-κB Activation by Selectively Inhibiting Linear Ubiquitin Chain Assembly Complex (LUBAC).

Sakamoto, H., Egashira, S., Saito, N., Kirisako, T., Miller, S., Sasaki, Y., Matsumoto, T., Shimonishi, M., Komatsu, T., Terai, T., Ueno, T., Hanaoka, K., Kojima, H., Okabe, T., Wakatsuki, S., Iwai, K., (coreesonding author) and Nagano, T.

ACS Chem Biol. 10:675-681, 2015.

Essential role of the linear ubiquitin chain assembly complex in lymphoma revealed by rare germline polymorphisms.

Yang, Y., Schmitz, R., Mitala, J. J. Jr., Whiting, A., Xiao, W., Ceribelli, M., Wright, G. W., Zhao, H., Yang, Y., Xu, W., Rosenwald, A., Ott, G., Gascoyne, R. D., Connors, J. M., Rimsza, L. M., Campo, E., Jaffe, E. S., Delabie, J., Smeland, E. B., Braziel, R. M., Tubbs, R. R., Cook, J. R., Weisenburger, D. D., Chan, W. C., Wiestner, A., Kruhlak, M. J., Iwai, K., Bernal, F., and Staudt, L. M.

Cancer Discovery 4:480-493, 2014.

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細胞内鉄動態、フェロトーシスの解析

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鉄は生命にとって必須の微量金属ですが、過剰に存在すると毒性を発揮するため細胞内の鉄は厳密に調整されています。私たちは鉄の加工場であるミトコンドリア、また鉄貯蔵タンパク質であるフェリチンの解析を通して、鉄恒常性の維持機構を解析しています。また、近年注目されている細胞死であるフェロトーシスに関しても、鉄の視点から解析することで従来知られていなかったフェロトーシスの分子機構を解析しています。

Publications

Possible involvement of iron-induced oxidative insults in neurodegeneration.

Asano, T., Koike, M., akata, S.-I., Takeda, Y., Nakagawa, T., Hatano, T., Ohashi, S., Funayama, M., Yoshimi, K., Asanuma, M., Toyokuni, S., Mochizuki, H., Uchiyama, Y., Hattori, N., and Iwai, K.

Neurosci. Lett. 588:29-35, 2015.

Iron-Induced Dissociation of the Aft1p Transcriptional Regulator from Target Gene Promoters is an Initial Event in Iron-Dependent Gene Suppression.

Ueta, R., Fujiwara, N., Iwai, K. (Correspondence author) and Yamaguchi-Iwai, Y.

Mol. Cell. Biol. 32:4998-5008, 2012.

Distinct mechanisms of ferritin delivery to lysosomes in iron-depleted and iron-replete cells.

Asano, T., Komatsu, M., Yamaguchi-Iwai, Y., Ishikawa, F., Mizushima, N. and Iwai, K.

Mol. Cell. Biol. 31:2040-2052, 2011.

The FBXL5-IRP2 axis is integral to control of iron metabolism in vivo.

Moroishi, T., Nishiyama, M., Takeda, Y., Iwai, K. and Nakayama, K.I.

Cell Metabolism 14: 339–351, 2011.

Mechanism underlying the iron-dependent nuclear export of the iron-responsive transcription factor Aft1p in Saccharomyces cerevisiae.

Ueta, R., Fujiwara, N., Iwai, K. (corresponding author) and Yamaguchi-Iwai, Y.

Mol. Biol. Cell 18:2980-2990, 2007.

Involvement of heme regulatory motif in heme-mediated ubiquitination and degradation of IRP2.

Ishikawa, H., Kato, M., Hori, H., Ishimori, K., Kirisako, T., Tokunaga, F. and Iwai, K.

Molecular Cell 19:171-181, 2005.

Identification of the ubiquitin-protein ligase that recognizes oxidized IRP2.

Yamanaka, K., Ishikawa, H., Megumi, Y., Tokunaga, F., Kanie, M., Rouault, T.A., Morishima, I., Minato, N., Ishimori, K. and Iwai, K.

Nature Cell Biology 5:336-340, 2003.

Iron-dependent oxidation, ubiquitination, and degradation of iron regulatory protein 2: Implications for degradation of oxidized proteins.

Iwai, K., Drake, S. K., Wehr, N. B., Weissman, A. M., LaVaute, T. M., Minato, N., Klausner, R.D., Levine, R.L. and Rouault, T.A.

Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:4924-4928, 1998.

Requirements for iron-regulated degradation of the RNA binding protein, iron regulatory protein 2.

Iwai, K., Klausner, R.D. and Rouault, T.A.

EMBO. J. 14:5350-5357, 1995.

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