ノックアウトマウスを用いた直鎖状ポリユビキチン鎖の生理機能の解析

HOIPが直鎖状ポリユビキチン鎖生成の活性中心であることが判っています。現在SHARPIN, HOIL-1L、HOIPノックアウトマウスを用いて直鎖状ポリユビキチン鎖の生理機能についての解析を進めています。

LUBACによるIKK活性化メカニズムの解析

LUBACは刺激依存的にNEMOを直鎖状ポリユビキチン化することでIKKを活性化しますが、その分子メカニズムは完全には解明できておらず、現在その解明を進めています。ひょっとして、これまでのパラダイムを超越した活性化メカニズムがあるかもしれないと思っています。

直鎖状ポリユビキチン鎖のB細胞分化、機能への関与

LUBACの構成成分はリンパ球で最も高い発現を示します。大学院時代には全身性エリテマトーデスのB細胞異常の研究に従事していたのでB細胞には思い入れがあり、直鎖状ポリユビキチン鎖のB細胞における役割の解析を進めています。

直鎖状ポリユビキチン鎖生成阻害剤の開発

LUBACによる直鎖状ポリユビキチン化はNF-κBの活性化に選択的であると考えられます。NF-κBはリウマチ・アレルギー性疾患、ガンなどで活性亢進が知られており、選択的NF-κB活性化阻害剤はこれら疾患の良いターゲットであると考えられています。

直鎖状ポリユビキチン化は全く新しい翻訳後修飾で、これまでに選択的阻害剤は報告されていません。直鎖状ポリユビキチン化を阻害すればNF-κBの活性化を選択的に阻害できる可能性があり、現在、薬剤の開発を進めています。